安理汇||文献分享 乳酸通过H3K14la/KLF5途径驱动糖尿病肾病上皮间质转化
【文献摘要】2024年6月，中国药科大学中药学院的相关研究人员在《Redox Biology》（IF: 10.7）上发表了题为“Lactate drives epithelial-mesenchymal transition in diabetic kidney disease via the H3K14la/KLF5 pathway”的研究论文，发现了乳酸在驱动糖尿病肾病（DKD）中扮演的角色以及作用方式。
● 乳酸水平升高与DKD病程进展关联：糖尿病肾病患者的尿液乳酸水平升高，而DKD模型小鼠的实验表明，肾小管上皮细胞代谢从氧化磷酸化（OXPHOS）向糖酵解转变，导致乳酸生成增加。这一代谢转变与肾纤维化进程相关。
●乳酸驱动上皮间质转化（EMT）加速肾纤维化：在DKD模型中，乳酸水平升高显著促进EMT，增强了纤维化相关基因的表达，进一步加剧了肾功能障碍。相反，降低乳酸水平则能够抑制EMT的发生，改善DKD模型小鼠的肾纤维化。
● H3K14乳酸化修饰的表观遗传作用：乳酸通过H3K14la修饰激活了转录因子KLF5的表达。KLF5随后结合并抑制了上皮细胞粘附蛋白E-cadherin的表达，从而加速了DKD中的EMT过程。
● 靶向KLF5的新型治疗思路：通过在DKD模型中敲除KLF5或药物抑制KLF5，研究发现可以有效减轻EMT及肾纤维化。这为未来基于破坏乳酸驱动的H3K14la/KLF5通路来治疗DKD提供了新思路。
值得关注
研究中使用了安理科技的细胞能量代谢检测试剂盒（ALS22013）对糖尿病肾病（DKD）模型中肾小管上皮细胞（TEC）的代谢变化进行了检测。具体检测内容包括：
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糖尿病肾病是一种严重的糖尿病并发症，表现为慢性肾功能逐渐下降和肾纤维化，而其复杂的病理机制仍不完全清楚。近年来，代谢重编程被认为在包括DKD在内的多种疾病中扮演重要角色，特别是在糖尿病环境下，肾脏代谢偏向糖酵解，导致乳酸生成增加。然而，乳酸作为代谢副产物，其在DKD进程中的作用尚未明确。
引言
在此背景下，研究者提出了一个新的假设：乳酸通过诱导H3K14la修饰激活转录因子KLF5，进而调控上皮间质转化（EMT）和纤维化基因表达，从而加剧DKD的肾纤维化。这一假设旨在揭示乳酸介导的表观遗传修饰在DKD发病机制中的作用，为进一步探索糖尿病肾病的治疗提供新的靶点和策略。
1. 乳酸在DKD中的积累与H3K14la修饰的增加相关联
研究发现，糖尿病小鼠和DKD患者的肾脏中乳酸水平显著升高，与此同时H3K14la修饰也明显增加。这提示乳酸积累可能通过H3K14la途径促进基因表达的改变，进而影响肾脏纤维化过程。
2. H3K14la修饰促进KLF5转录激活
研究进一步揭示了H3K14la修饰与转录因子KLF5之间的关联。实验表明，H3K14la修饰增加后，KLF5在纤维化相关基因启动子上的结合增强，导致这些基因的表达上调。KLF5被确认是乳酸介导的纤维化途径中的关键因子。
3. 抑制H3K14la修饰缓解DKD纤维化
通过阻断H3K14la修饰或抑制KLF5活性，研究者观察到肾脏纤维化的程度显著减轻。这一结果说明，H3K14la和KLF5可能是糖尿病肾病治疗的新靶点。
4. 乳酸在表观遗传调控中的潜在角色
研究者讨论了乳酸作为一种“代谢信号分子”的重要性，强调它不仅是代谢产物，还能够通过表观遗传途径调控基因表达。通过引入H3K14la修饰，乳酸在糖尿病条件下影响纤维化基因网络的表达，为理解DKD的病理机制提供了新的视角。
总之，本研究结果表明乳酸通过H3K14la修饰途径激活KLF5，进而加剧肾纤维化，这为糖尿病肾病的治疗提供了潜在的新策略。这些发现揭示了代谢和表观遗传调控之间的复杂交互，为进一步研究乳酸及其修饰在其他代谢性疾病中的作用提供了基础。
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