安理汇||文献分享 树枝状聚合物衍生的纳米药物用于线粒体动力学调节和免疫调节
【文献摘要】2024年3月，四川大学华西医院，中国医学科学院等单位的相关研究人员在《Advanced Materials》（IF: 27.4）上发表了题为“Dendronized Polymer-Derived Nanomedicines for Mitochondrial Dynamics Regulation and Immune Modulation”的研究论文，报导了树枝状聚合物衍生的纳米药物如何用于线粒体动力学调节和免疫调节。
●pG2-Gem共轭物独特地与肿瘤细胞的线粒体结合，从而调节线粒体动力学。
●pG2-Gem共轭物可在肿瘤部位深入穿透和积累，在动物模型中表现出显著的抗肿瘤效果。
●pG2-Gem与抗PD-1抗体联合使用时表现出显著的协同抗肿瘤效果
值得关注
Seahorse能量代谢检测实验在本研究中起到了关键作用，研究人员通过采用细胞能量代谢表型测试试剂盒，充分评价了生命活动中两种主要的能量产生途径，氧化磷酸化和糖酵解。其中线粒体代谢功能是通过定量氧消耗速率(OCR)进行精确测量，同时测量糖酵解的定量化细胞外酸化率(ECAR)。通过分析数据，确定了细胞能量代谢谱。
Falcon S300在Seahorse细胞代谢实验中的应用：
●1）摸索细胞接种密度，降低Seahorse实验成本。
●2）确定最佳上机时间，70%-90%最为适宜。
●3）换液后，利用脱气时间，检测全孔细胞形态和汇合度，确定是否继续进行上机实验。
●4）细胞均一化：Seahorse下机后，直接进行全孔原位细胞成像和计数分析，一键式实现数据归一化。
本文系统研究了树枝状侧链在聚合物共轭物中对肿瘤穿透和抗原呈递的影响。设计并制备了三种聚合物-吉西他滨（Gem）共轭物（pG0-Gem、pG1-Gem、pG2-Gem）。其中，pG2-Gem共轭物独特地与肿瘤细胞的线粒体结合，从而调节线粒体动力学。pG2-Gem共轭物与线粒体的相互作用促进了共轭物在肿瘤部位的深入穿透和积累，结果在动物模型中表现出显著的抗肿瘤效果。这些令人鼓舞的治疗效果可以归因于免疫调节作用，因为pG2-Gem治疗后，由于线粒体融合和线粒体代谢的改变，MHC-1抗原呈递显著增强。
更为重要的是，研究还发现，不含药物的树枝状聚合物pG2也能够独立调节线粒体动力学，而这种调节作用并不依赖于共轭的Gem。此外，pG2-Gem与抗PD-1抗体联合使用时表现出显著的协同抗肿瘤效果，使肿瘤清除率达到87.5%，并延长了动物的生存期，这表明树枝状聚合物作为一种新型纳米平台，在代谢调节和协同肿瘤免疫治疗方面具有巨大的潜力。
研究表明，靶向肿瘤代谢的纳米药物可以通过多途径调节肿瘤代谢，实现协同效果并绕过药物耐药性。此外，调节肿瘤细胞与免疫细胞之间的代谢交流，也可以通过调控肿瘤微环境中的广泛代谢过程，增强免疫治疗的效果。树枝状聚合物因其独特的分子结构，在肿瘤治疗中显示出巨大潜力。相比于传统的线性聚合物和树枝状大分子，树枝状聚合物具有更高的分子量，从而延长了血液循环时间，同时通过其控制的分支结构实现了更有效的肿瘤穿透。
本研究中，研究人员合成并表征了三种具有不同树枝代等级的聚合物-吉西他滨共轭物用于乳腺癌治疗。研究结果表明，pG2-Gem能够有效结合肿瘤细胞线粒体，调控线粒体动力学，增强抗原呈递，从而增强抗肿瘤免疫反应。
1. 树枝状聚合物药物前体共轭物的设计及其对肿瘤穿透和治疗效果的提升
4. pG2-Gem对线粒体动力学的影响及其在MHC-I调控中的作用
5. 树枝状聚合物在与PD-1抑制剂联合应用中的协同作用
在免疫治疗中，冷肿瘤环境通常对PD-1/L1治疗的反应不佳。然而，pG2-Gem通过上调肿瘤细胞的MHC-I表达，显著增强了抗PD-1治疗的效果，使肿瘤清除率大幅提高。这一发现表明，树枝状聚合物在肿瘤免疫治疗中具有广泛的应用前景。
本文通过系统研究表明，树枝状聚合物衍生的纳米药物在调控线粒体动力学和免疫调节方面具有显著的潜力。特别是pG2-Gem，通过靶向线粒体，调控线粒体动力学，增强抗原呈递，从而在抗肿瘤治疗中展现出卓越的疗效。未来，这一新型纳米平台有望在代谢调节和协同肿瘤免疫治疗中发挥重要作用。
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